「クリス博士の大冒険3」では「クリス博士の大冒険」「クリス博士の大冒険2」とはルールが異なる。
闇の支配者軍団との総力戦となっている。
アンドリュー、チャーリー、裕五郎、アイリス、カイ、ジャニス皇女、エイデン、アドーラ、娘たち、メアリー博士は手下の相手となり、必ずクリス博士を援護しなければならない。
クリス博士はお姫様の救出とボスの相手を優先している。
クリス博士が倒されるとTeam NPLの敗北となる。
手下を全て倒すとお姫様の救出が可能になる。
お姫様を救出するとボスとの戦いに挑むことが出来る。
ボスとの戦いは「クリス博士の大冒険」「クリス博士の大冒険2」と同じ戦闘ルールの一騎打ちとなっている。
ボスを倒せばTeam NPLの勝利となり、戦いの舞台となった惑星に平和が戻る。
レックス・オコナー編からデューク・ドゥームズデイ編までは制限時間が課され、残り時間がゼロになるとお姫様は闇の王女に変えられTeam NPLの敗北となる。ただし、残り時間がゼロになるまでにお姫様を救出すればカウントが止まる。
オズワルド・バルタザリアン編からルーク・ライトアームズ編まではクリス博士を武力行使で抹殺しようとする宇宙警察が乱入してくる場合もあり、仲間に任せれば武力行使を防ぐことが出来る。ただし、武力行使でクリス博士が抹殺された場合はTeam NPLの敗北となる。
ドレッド・ダークマター編のみ、今までのボス戦とは違って2回目までドレッド・ダークマターの体力ゲージをゼロにしても、必ずドレッド・ダークマターが立ち上がって復帰してしまうのでTeam NPLの勝利にはならない。クリス博士は何度でも復帰できるが、ドレッド・ダークマターが復帰できるのは2回まで。また、ドレッド・ダークマターを撃破した際、今までのボス戦とは違って「K.O.」ではなく「T.K.O.」と表示される。